NEUROQUÍMICA DE LA OBESIDAD

UN NEXO ENTRE EL SISTEMA NEUROENDOCRINO Y EL TUBO DIGESTIVO

 

Alcides A. Greca[*]

 

Introducción

 

            La obesidad es considerada actualmente uno de los más importantes problemas sanitarios en los países desarrollados.[1], [2] Se vincula en forma directa con la aparición de diabetes tipo 2 y con el incremento del riesgo cardiovascular a través del mecanismo de resistencia a la acción de la insulina, y también con ciertas formas de cáncer. Asimismo entorpece la evolución de numerosas enfermedades como la insuficiencia cardíaca, la hipertensión arterial, la artrosis, la enfermedad tromboembólica venosa, entre otras.

            El tejido adiposo de localización central o abdominal es actualmente considerado un verdadero órgano endocrino, en íntima relación con los mecanismos de aterogénesis, particularmente cuando se ubica en la cavidad abdominal (mesos y grasa perivisceral).  Especial interés presenta el tejido graso intrahepático relacionado con los cuadros de esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis hepática no alcohólica, que actualmente forman parte del síndrome metabólico.

            La obesidad puede entenderse como un disbalance entre la incorporación calórica y el gasto de energía, lo cual está regulado por un complejo mecanismo biológico que estimula el apetito y favorece la ingesta, con la concomitante acumulación de grasa en los depósitos. Se espera que el avance en el conocimiento de este mecanismo permita en el futuro próximo, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.[3], [4]  

 

La regulación de la ingesta

 

            Diversas señales dan información al cerebro acerca del estado nutricional del organismo originando cambios en los niveles de distintos neurotransmisores en áreas específicas del neuroeje que provocan aumento o disminución de la incorporación de alimentos (tabla 1).[5]

 

Sustancias anorexígenas

            Varias sustancias endógenas son capaces de inhibir el apetito y existe un creciente interés en su estudio por la potencial aplicación en el tratamiento farmacológico de la obesidad. En casi todos los casos, se trata de moléculas que tienen otras importantes funciones fisiológicas, además de intervenir en la regulación del apetito y la ingesta.   

           

            Leptina: Es una hormona secretada por el tejido adiposo en relación con su masa total.[6] Es transportada en el plasma hacia el cerebro, donde interactúa con receptores específicos del hipotálamo (núcleo arcuato)   y genera la menor expresión del neuropéptido Y (NPY) y del péptido agouti relacionado (AgRP). Asimismo, actuando sobre la neurona de proopiomelanocortina (POMC), facilita la sobreexpresión de la hormona melanocitoestimulante (a MSH) y de los mecanismos anorexígenos.

    CART: Cocaine-amphetamine related transcript; CRH: Hormona liberadora de corticotrofina;

            HCM: Hormona concentradora de melanina POMC: Proopiomelanocortina; MSH: Hormona melanocitoestimulante. Adaptado de Schwartz MW et al.5

       

          En ratas genéticamente obesas (ob/ob) se identificó en 1994, una mutación monogénica que dio lugar al descubrimiento del gen de la leptina. Estos animales no producen leptina, pero existe otra cepa (db o ratas Zucker) que presenta anormalidades en el receptor de la hormona. Si bien en seres humanos se han descripto raros casos de obesidad mórbida por déficit de leptina, la mayoría de los obesos tienen altos niveles plasmáticos de la hormona. Este hallazgo ha sugerido la existencia de resistencia a la leptina que podría ser el resultado de un defecto en el transporte de la molécula o de un trastorno a nivel postreceptor. En la evolución de la especie, la leptina habría actuado como un mecanismo adaptativo ante períodos de baja ingesta calórica y no como una forma de reducir la ingesta en la obesidad, dado que esta condición fue una consecuencia de la civilización, que provocó una incorporación exagerada de nutrientes y una disminución del gasto calórico determinado por la decreciente actividad física.[7]

         Es por lo antedicho que no resulta útil la administración de leptina a los obesos, aunque podría tener algún rol en combinación con moléculas que actúan por otras vías o luego de procedimientos que generan reducción del tejido graso y caída de los niveles de leptina. Recientemente se ha prestado especial atención al rol de la leptina en el metabolismo lipídico, la producción hepática de glucosa y la función reproductiva, aunque estos aspectos siguen siendo motivo de investigación.

 

Hormona liberadora de corticotrofina (CRH): Es la hormona hipotalámica que estimula la secreción adenohipofisaria de corticotrofina (ACTH). Tiene su origen en el núcleo paraventricular del hipotálamo y en áreas límbicas y sus efectos fisiológicos son múltiples: anorexígeno, ansiógeno, disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico, disminución de la conducta sexual y la función reproductiva, aumento de la agresividad, de la actividad locomotora y de la liberación de catecolaminas, disminución del tiempo de sueño, inmunomodulación  con aumento de interleukinas  (IL-1, IL- 6) y TNF.       Todas las formas de hipercortisolismo, como la enfermedad de Cushing primaria (hiperproducción de cortisol por la adrenal), los tumores pituitarios productores de ACTH o la producción ectópica (paraneoplásica) de esta hormona, suprimen la producción de CRH y estimulan el apetito. Por contrapartida, la insuficiencia suprarrenal  aumenta dicha producción y disminuye la ingesta. En general, la enfermedad de Addison se asocia con una profunda anorexia. El rol que juega la CRH en la obesidad no es del todo conocido pero parece claro que para que ésta se produzca, es indispensable la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Varias moléculas agonistas de CRH se encuentran en investigación y se espera que puedan ser útiles para reducir el peso corporal.3

 

POMC / MSH: El agouti (ay/ay) es un roedor de pelaje dorado que por una mutación monogénica, adquiere dicho color y desarrolla obesidad. Se ha identificado la proteína agouti que es un péptido de la familia de las melanocortinas, que antagoniza la acción de la a - MSH a nivel del folículo piloso. Esta hormona se produce en el hipotálamo formando parte de una molécula mayor (POMC) y es capaz de inducir aumento de peso. Actúa a través de varios receptores en diversos tejidos. En el hipotálamo lo hace en el receptor 4 de melanocortina (MC4) reduciendo el apetito y el peso corporal. Los animales que no producen POMC tampoco producen a -MSH y se tornan obesos, al igual que aquéllos que no expresan el receptor MC4.

La alteración genética más importante que se ha descubierto en la obesidad humana es la mutación del receptor MC4, que podría determinar susceptibilidad para desarrollar la enfermedad. El 4% de los seres humanos con obesidad severa presenta esta mutación y se están investigando moléculas que interactuando con el MC4 sean capaces de inducir pérdida de peso.[8]

 

CART: En ratas expuestas a cocaína, se ha identificado un gen que codifica la producción de este péptido en el hipotálamo lateral. Cuando se administra CART recombinante en el tercer ventrículo de las ratas, se obtiene un potente efecto supresor del apetito. Aún no se ha desarrollado un manejo terapéutico para la obesidad a través de este sistema.3

 

Colecistoquinina (CCK): Es una hormona liberada inmediatamente después de la ingesta, que además de efectos sobre el tubo digestivo, tiene capacidad de suprimir el apetito cuando es administrada en el cerebro de roedores. Hoy se conoce que la CCK es también liberada en el hipotálamo. El efecto anorexígeno es de corta duración, por lo que su impacto en el tratamiento de la obesidad es insignificante. Sin embargo, se ha utilizado con éxito en asociación con moléculas reguladoras de acción prolongada como leptina e insulina.

 

 Péptido YY: Se trata de una hormona de origen intestinal, perteneciente a la familia de los neuropéptidos Y. Se libera luego de una ingesta en función de la cantidad de calorías incorporadas y actúa sobre receptores encefálicos denominados Y2R provocando saciedad de hasta 12 horas de duración. [9] [10]

 

Insulina: Los pacientes diabéticos tratados con insulina incrementan su apetito y su peso. Sin embargo, cuando se administra insulina en el ventrículo lateral de ratas y de otros animales, se obtiene disminución del apetito. El mecanismo de acción sería a través de receptores hipotalámicos que regulan la expresión de neuropéptidos como POMC.[11]  

Recientemente se observó que ratas incapaces de expresar receptores cerebrales de insulina (knock out por ingeniería genética) se transforman en obesas, lo cual sugiere un mecanismo central anorexígeno de la insulina. Por este mecanismo, la hormona actuaría juntamente con la leptina como regulador de largo plazo de la homeostasis del peso corporal. Como reguladores de corto plazo funcionarían la CCK y la Ghrelina.[12]

 

Serotonina: Es un neurotransmisor que actúa a través de diversos receptores en varios sectores del neuroeje. Tiene un rol fundamental en los mecanismos que regulan el humor y el estado de ánimo y además, actuando en el hipotálamo produce anorexia. La sibutramina, inhibiendo la recaptación de serotonina y norepinefrina es utilizada en el tratamiento de la obesidad. Otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que se indican como antidepresivos son capaces también de disminuir el apetito. La fenfluramina y dexfenfluramina son potentes elevadores de los niveles de serotonina pero fueron retirados del mercado como drogas anorexígenas por producir graves efectos colaterales como valvulopatías cardíacas e hipertensión pulmonar primaria.

 

Sustancias estimulantes del apetito

            Las moléculas endógenas con capacidad orexígena son el neuropéptido Y (NPY), las orexinas A y B, la hormona concentradora de melanina (HCM), agouti y péptido agouti-relacionado (Ag RP) y Ghrelina

 

            Neuropéptido Y: Se produce en núcleos específicos del hipotálamo, donde se une a receptores para estimular el apetito. El efecto anorexígeno de la leptina se debe en parte a su capacidad de disminuir la síntesis de NPY. Se está investigando la posibilidad de utilizar terapéuticamente en la obesidad antagonistas específicos de NPY, dado que en varios modelos animales de obesidad se han observado altos niveles plasmáticos. Además, la administración del péptido a ratas, a largo plazo, induce obesidad. Sin embargo, en algunos trabajos con ratas knock out para el gen de NPY, se ha comprobado que pueden regular el peso normalmente. Por lo anterior, el verdadero rol de NPY en la producción de obesidad debe aún ser aclarado.

 

            Orexinas A y B: Son dos péptidos cerebrales que estimulan el apetito. Se sintetizan en neuronas del hipotálamo lateral que responden a la actividad de otras neuronas que contienen NPY y POMC. Estas últimas están reguladas en buena medida por la actividad de la leptina. En forma colateral a la investigación como sustancias orexígenas, se descubrió el papel de estas moléculas en el mecanismo del sueño. Los bajos niveles de orexinas parecen resultar en narcolepsia.3

           

            Hormona concentradora de melanina: La HCM es una hormona pituitaria que se descubrió en relación con su capacidad de cambiar la coloración de las escamas de algunos peces. Su producción se incrementa cuando el animal es privado de alimento y cuando se administra en el tercer ventrículo de ratas se produce incremento del apetito y a largo plazo, obesidad.[13] Algunos antagonistas de HCM han demostrado en roedores, capacidad para inducir reducción de la ingesta de alimentos y de desarrollo de obesidad.[14] Existen neuronas que contienen HCM en el hipotálamo lateral, que al igual que las que contienen orexinas, responden a los cambios de las neuronas que almacenan NPY y POMC.

 

            Agouti y Péptido agouti-relacionado: Se trata de péptidos agonistas endógenos del receptor MC4, capaces de producir obesidad cuando están sobreexpresados. El AgRP es de origen cerebral y es uno de los más potentes estimulantes a largo plazo del apetito. El sistema de receptores de melanocortina parece ser de fundamental importancia en la regulación del peso corporal y sobre él actúan varias moléculas agonistas y antagonistas.3

 

Ghrelina: Es un péptido recientemente descubierto, capaz de inducir la producción de hormona de crecimiento (GH) por la hipófisis. Sus lugares de síntesis son el estómago y el duodeno.[15] A lo largo del día, los niveles de Ghrelina en plasma se elevan en ausencia de ingesta y disminuyen rápidamente en forma postprandial. Esto sugiere que el péptido juega un rol en la regulación de corto plazo y se ha observado que la Ghrelina administrada en forma exógena a roedores tiene vida media breve, produce aumento de la ingesta de alimentos y disminuye el catabolismo del tejido graso.

Los niveles plasmáticos de Ghrelina se encuentran elevados en los pacientes obesos sometidos a dietas hipocalóricas, pero caen significativamente luego de la cirugía de bypass gástrico, que es considerada actualmente el más efectivo método disponible de pérdida de peso, utilizado en el tratamiento de la obesidad.[16]

 

El rol del sistema endocanabinoide

 

            Recientemente ha sido descubierto el sistema de los canabinoides endógenos y en particular el receptor canabinoide CB1 que jugaría un importante papel en la regulación del balance de energía como así también de la composición grasa corporal.[17] Su conocimiento y manipulación a través de distintas moléculas ofrece nuevas posibilidades farmacológicas para inducir pérdida de peso y mejoramiento del metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos.[18], [19]

            Los endocanabinoides son una familia de sustancias endógenas, derivadas de fosfolípidos, de producción local y vida media corta que actúan como agonistas del receptor CB1 unido a la proteína GI/O.[20], [21], [22] Los receptores CB1 se expresan en diversas áreas del cerebro y de órganos periféricos como el hígado, el músculo esquelético, el tracto gastrointestinal, el tejido adiposo y el sistema nervioso autónomo.

            La administración del primer endocanabinoide descubierto (la anandamida) en el núcleo accumbens hipotalámico, fue capaz de producir ingesta adicional de alimentos en roedores previamente saciados.[23], [24] Como contrapartida, las ratas knock out para receptores CB1 son más delgadas que los controles, sin que pueda explicarse esta diferencia de composición corporal por una menor ingesta de alimentos.18

            La estimulación de los receptores CB1 en los adipocitos provoca lipogénesis e inhibe la producción de adiponectina, una citoquina derivada del tejido adiposo que tiene significativas propiedades antidiabéticas y antiaterogénicas.[25], [26]

            El primer bloqueador específico de los receptores CB1, que ha tenido desarrollo clínico ha sido el rimonabant. En animales tratados ha mostrado capacidad para reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal al mismo tiempo que indujo la expresión del gen de adiponectina, modificando la actividad metabólica del tejido adiposo.[27], [28] Estudios en pacientes obesos demostraron que rimonabant induce significativa pérdida de peso y mejora diversos factores de riesgo metabólico para diabetes y enfermedad cardiovascular.[29]

            Estos resultados se lograron con 20 mg diarios de la droga durante doce meses y se observó que algunos efectos metabólicos como el incremento de la adiponectina, eran independientes de la pérdida de peso.[30] Tanto en el estudio Rimonabant in Obesity (RIO) Europe, como en el RIO Lipids, menos de dos tercios de los pacientes completaron el tratamiento y además los que tenían enfermedades concomitantes como diabetes o patología psiquiátrica fueron excluidos. Esto limita la posibilidad de generalización de los resultados. Si bien el bloqueo de los receptores endocanabinoides CB1 parece prometedor, es necesario utilizar con precaución esta nueva droga reservándola para obesos con factores de riesgo cardiovascular y no para individuos con sobrepeso leve. Hasta el momento, si bien hay varias investigaciones en marcha, ningún estudio ha demostrado concluyentemente que la reducción de peso en los obesos reduzca significativamente la morbimortalidad de causa cardiovascular. Asimismo, permanece incierto si la reducción de peso por medio de medicación ofrece mejores resultados que el descenso obtenido solamente con dieta y actividad física.[31]

 

Conclusión

            Los nuevos conocimientos acerca de las sustancias que participan en la regulación del apetito y del peso corporal ofrecen nuevas posibilidades de intervención en los complejos sistemas biológicos que controlan estos procesos. Es necesario contar con un más amplio y efectivo tratamiento farmacológico que permita a los pacientes obesos perder peso en forma segura con el objeto de prevenir o mejorar diversas enfermedades relacionadas con la obesidad. La comprensión más acabada de los mecanismos que regulan el balance energético, los determinantes genéticos de la obesidad y los factores medioambientales que promueven esta enfermedad, seguramente posibilitarán mejores tratamientos en el futuro próximo. Entre tanto, no se debe olvidar enfatizar las estrategias vinculadas con el estilo de vida, tendientes a la prevención primaria de la obesidad.

           


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[30] Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Erratum. Lancet 2005; 366: 370.  

 

[31] Yanovski SZ. Pharmacotherapy for obesity – Promise and Uncertainty. N Engl J Med 2005; 353:2187-2189.

 
 
 
 
 
 

Prof. Dr. Alcides A. Greca


Profesor Titular de Clínica Médica (Universidad Nacional de Rosario)
 

   Director de la Carrera de Especialización en Clínica Médica (Universidad Nacional de Rosario)
 

   Jefe del Servicio de Clínica Médica del Hospital Provincial del Centenario. Rosario


Dirección postal: Entre Ríos 190. (2000) Rosario. Argentina


  e-mail: algreca@clinica-unr.org


 
 
 

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