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Resumen
Terapéutica Futura en hepatitis C
Dres. Esteban González Ballerga, Omar Galdame y Hugo
Tanno
El tratamiento actual de la infección crónica
por HCV es la asociación de interferón pegilado
alfa 2 (a ó b) asociado a Ribavirina. Este
esquema terapéutico es efectivo en el 50% de los
pacientes (1).
La alta frecuencia de fenómenos adversos,
excluye a la gran mayoría de los pacientes con
enfermedad avanzada y obliga frecuentemente a
reducir la dosis terapéutica. Estas dificultades
sumadas a los costos estimula la investigación
de nuevas drogas.
El estudio de nuevos fármacos está destinado
a la búsqueda de drogas similares a las actuales
con menos efectos adversos y al desarrollo de
nuevos fármacos antivirales que actúen sobre la
maquinaria replicativa del HVC. El desarrollo de
diferentes inhibidores de las enzimas que el
virus emplea en su replicación, abre
expectativas en su uso terapéutico solo o
asociado, o bien como complemento de la ya
probada eficiencia del IFN Peg/Ribavirina
(2).
Drogas de efecto similar a las ya en uso
Interferones:
existen varios interferones cuya acción
pareciera superar al interferón convencional,
sin embargo la falta de pegilación limita su
eficacia. Tal es el caso del Interferón de
consenso (Valeant) que se halla en fase
comercial en ciertos países en el mundo. Ninguno
de estos fármacos pareciera competir con los
interferones pegilados actualmente en uso.
Una droga que ha suscitado real
interés es el interferón asociado a la albúmina:
albuferon (Human Genomic Science/Novartis). Esta
proteína recombinante de 87.5 kDa unida al
interferón le confiere una mayor vida media que
la unión con el polietilenglicol. En estudios en
Fase III pareciera tener una eficacia similar a
los interferones pegilados con la ventaja de
poder usarse cada dos semanas (3-5).
La frecuencia de efectos adversos no es
despreciable razón por la cual se encuentran en
marcha estudios en Fase III con mayor número de
pacientes.
Drogas parecidas a la Ribavirina:
El Viramide es una prodroga de la Ribavirina que
presenta menores niveles en los glóbulos rojos
disminuyendo la hemólisis (6). Sin
embargo estudios en fase III demostraron que si
bien disminuye la anemia, la eficacia de la
droga combinada con IFN Peg en conseguir la
respuesta viral sostenida (RVS) es
significativamente menor al grupo control con
Ribavirina. El análisis crítico muestra que esta
eficacia está en relación a la cantidad de la
droga en relación al peso del paciente (7)
(8). Actualmente se está evaluando esta
posibilidad en un estudio multicéntrico en Fase
III.
Drogas agonistas de los receptores Toll-like (TLR)
La droga más estudiada es la CPG 10101 (Actilon-Coley
Ph Group) que siendo un agonista sintético del
TLR9 que ha demostrado ser un inductor de la
respuesta en Th1 mejorando la respuesta innata y
adaptativa. Ensayos recientes han demostrado que
asociado al IFN Peg y Ribavirina logra un
descenso >2 log de la respuesta virológica
temprana en el 86% de pacientes con genotipo 1
no respondedores a un tratamiento previo con IFN
Peg/Ribavirina (9-10). No existen
resultados con estudios que incorporen mayor
número de pacientes.
Drogas antivirales inhibidoras de las enzimas
del HVC
Inhibibidoras de las proteasas:
las que se encuentran en fases más avanzadas de
estudio son los inhibidores de las proteasas
NS3/NS4. Las dos que han completado estudios en
Fase II son el SCH503034 (Schering Plough)(11-12)
y el Vx-950 (Vertex)(13-14). El
mecanismo de acción estaría vinculado a que la
proteasa NS3/NS4D
inhibe el factor 3 regulador del IFN (IRF-3). La
potente actividad antiviral de estas drogas en
combinación con el interferón resultaría en una
significativa caída del RNA del HCV, que
permitiría alentar una erradicación de la
infección a las 12 semanas. El SCH503034 ha
completado una Fase II con 48 semanas de
tratamiento en pacientes con genotipo I cuyos
resultados todavía no se conocen. No obstante en
el resumen presentado con 12 semanas de
tratamiento se observaba en pacientes no
respondedores previos a IFN peg/Ribavirina una
negativización del RNA del HCV por PCR del 40%(15).
La demora en comenzar estudios proyectados en
Fase III hacen presumir que la eficacia de esta
droga asociada al tratamiento IFN Peg/Ribavirina
actual pudiera no corresponder a las
expectativas inicialmente generadas. Su
asociación con fármacos como el Ritonavir(16)
que inhiben la CYP450 favoreciendo su
farmacoquinesia está siendo considerada.
El Vx950 combinado con IFN Peg/Ribavirina ha
mostrado un descenso de 5 logs después de una
semana de tratamiento (17). En un
seguimiento más prolongado la existencia de
mutantes no pareciera acompañarse de un
“breakthrough” virológico (18). El
triple plan está siendo evaluado para el inicio
de nuevos estudios.
Sin embargo una preocupación en el uso de
estos fármacos es que al tener una vida media
muy corta necesitan ser administrados cada ocho
horas vía oral (19). Una de las
mayores preocupaciones están dadas por la
existencia de mutantes de escape del virus
generando resistencia. Estudios recientes
realizados con el Vx950 parecieran demostrar que
la prevalencia de mutantes deca drásticamente 3
a 7 meses después de que la terapéutica ha
cesado (19). Preocupa no obstante, la
aparición de rash cutáneos severos en pacientes
incluidos en ensayos clínicos en curso.
Inhibidores de la RNA polimerasa
El Valopicitabine (NM283) es un nucleosido
análogo con una buena inhibición de la RNA
polimerasa del HCV (20). Estudios en
fase 2b con dosis escalonadas usadas en
combinación con la asociación de IFN Peg/Ribavirina
en pacientes con genotipo 1 parecieran tener
buenos resultados en la semana 24 de
tratamiento, con una negativización del RNA
cercana al 70% por técnicas de PCR (TAQMAN).
Están pendientes resultados a la semana 48(21).
La aparición de efectos colaterales se ha visto
con dosis elevadas. Recientemente la FDA decuduó
discontinuar los ensayos clínicos en marcha en
función a efectos adversos severos.
Otras dos drogas en desarrollo son el R1626
(Roche)(22) y el HCV-796 (Viropharma)(23)
que se hallan en fase I – II.
Se han ensayado además dos fármacos que
actúan en la inhibición de la polimerasa que son
la Ciclophilin B y la Ciclosporina A. Su acción
en vivo pareciera ser inferior que los estudios
experimentales.
Existen además drogas en ensayo que tratan de
inhibir el ensamble del virus, así como su
transporte y excreción fuera de la célula. Dado
que las mismas están en fase preclínica deberán
ser discutidas en próximas reuniones de
consenso.
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