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Prof. Dr. Hugo Tanno
La historia natural de una enfermedad es el
curso seguido por la misma sin que este sea
modificado por acción terapéutica alguna.
La historia natural de la Hepatitis B es
compleja ya que el curso de la misma depende de
factores del virus (genotipo del HBV, mutaciones
del virus y carga viral), factores del huésped
(edad de infección, sexo y estado inmunológico),
y factores exógenos que alteran la relación del
HBV con el sistema inmune del huésped. Por tal
motivo no se puede hablar de una única historia
natural sino de todas aquellas que resultan de
las diferentes variantes del virus en tiempos y
condiciones diversas del huésped.
Es útil analizar las distintas variables que condicionan la
historia natural.
El HBV es un hepadna virus que infecta al huésped por vía
sanguínea, percutánea y permucosa, no siendo
citopático para la célula salvo en condiciones
de inmunodepresión severa. Penetra en la célula
hepática por receptores hasta ahora no
completamente identificados. La respuesta
celular innata es efectiva ya que logra inhibir
la replicación viral durante las primeras
semanas de la infección. La adecuada respuesta
de la inmunidad adquirida está dada por
citoquinas que inhiben la replicación viral sin
lisis celular, para ser seguidas posteriormente
por una eficiente respuesta en Th1. El número y
la función de CD4 y CD8 complementados por una
adecuada formación de anticuerpos bloqueantes (anti
HBs)determinan en semanas el clearence viral.
El HBV presenta en su forma salvaje dos proteínas, una
denominada core y la otra conocida como antígeno
e (HBeAg). La primera es no soluble de 21 Kd
localizada en el citoplasma de la célula y la
otra de 18 Kd soluble, siendo secretada fuera de
la célula. La primera actúa como un antígeno que
marca a la célula para favorecer la respuesta
inmune. La segunda es una proteína que ejerce un
rol como moduladora de la respuesta inmune.
En el genoma viral la región precore codifica la síntesis de
los nucleótidos que componen el HBeAg, mientras
que la región core sintetiza al HBcAg de
localización citoplasmática. Una mutación en la
región precore usualmente en el nucleótido 1896
determina una mutante en el HBV que se
caracteriza por ser HBeAg negativo/anti HBe
positivo.
El rol del HBeAg e es fundamental en la transmisión vertical
siendo el protagonista de la inmunotolerancia
que se produce en el recién nacido. El pasaje
del HBeAg por vía transplacentaria condiciona un
déficit en la inmunidad adquirida con una
respuesta en Th2 que inhibe la respuesta en Th1
(CD4 – CD8). La falta de clearence viral
perpetúa la lesión y el déficit de respuesta
inmune se expresa en la poca sintomatología y en
la escasa elevación de las enzimas. La evolución
a la cronicidad ocurre en el 95% de los niños
infectados de madre HBeAg positiva. Con esa
estrategia el HBV consigue perdurar a través del
contagio por transmisión vertical como ocurre
especialmente en África y Asia, regiones que
agrupan la mayor cantidad de infectados. En la
transmisión horizontal la eficiencia de perdurar
en el huésped es muy reducida ya que la adecuada
respuesta inmune hace que menos del 5% de los
infectados evolucione a la cronicidad.
En neonatos y en niños la infección HBV es generalmente
subclínica y anictérica. En contraste la
infección en adultos causa hepatitis con
ictericia en el 30 al 50% de los casos. La forma
fulminante es inusual (0.1 al 0.5%), sin embargo
la coinfección con otros virus (Hepatitis D o
Hepatitis C) aumenta el riesgo de insuficiencia
hepática fulminante.
La edad en el momento de la infección HBV es para el huésped
uno de los más importantes factores que
condicionan la cronicidad. En el recién nacido
la cronicidad es superior al 90%, siendo del 30%
en los niños de entre 1 a 5 años, disminuyendo
en los adultos al 1 al 5%. En el geronte existe
una mayor evolución a la cronicidad relacionada
a la disminución de la respuesta inmune por la
edad (30%).
El curso clínico seguido por la infección HBV en el período
neonatal está caracterizado por la normalidad
enzimática y ausencia de síntomas, poniendo de
manifiesto una prolongada fase de
inmunotolerancia en la que el clearence viral es
poco frecuente. La ausencia de daño histológico
se expresa en mínimos cambios. En el comienzo de
la vida adulta frecuentemente se observa una
fase de actividad inmunológica con elevación de
enzimas, daño histológico , seguido en ocasiones
del clearence viral. La ausencia de la
eliminación del virus lleva a una hepatitis
crónica con probabilidad de evolucionar a la
cirrosis.
La infección en la edad adulta está dada por la ausencia de
la fase de inmunotolerancia, presentándose desde
el inicio una fase de reactividad inmunológica
que se prolonga durante los primeros años de la
infección. A diferencia de la infección vertical
la seroconversión HBeAg(-)/anti HBe(+) con
clearence viral puede ocurrir desde los primeros
años de la infección. Este tipo de historia
natural se evidencia en la clínica con enzimas
elevadas en forma fluctuante y daño histológico
en la biopsia hepática.
Esta eficiencia en eliminar al HBV es muy inferior en
pacientes inmunodeprimidos, ya que la falta de
respuesta del sistema inmune favorece la
replicación viral y disminuye sus posibilidades
de clearance. En estos pacientes se puede
observar lesión viral por citopatogenicidad
directa. Este es el caso de los pacientes HIV
con marcada inmunodepresión y en pacientes
transplantados en tratamiento con drogas
inmunodepresoras.
La infección crónica en la edad adulta es más común en el
hombre que en la mujer. El amplio espectro del
daño hepático va del 24 al 42% para las formas
mínimas, del 44 al 63% en las formas moderadas y
severas y del 10 al 24% en las cirrosis activas.
En franco contraste la lesión histológica mínima es la que se
observa en la infección en niños, siendo poco
frecuente en ellos la evolución a la cirrosis.
La seroconversión HBeAg(-)/anti HBe(+) precede a la
desaparición del DNA HBV, siendo influenciada
por diferentes factores como el género, edad,
niveles de ALT y genotipo del HBV. El sexo
femenino, la edad menor de 40 años, los niveles
elevados de transaminasas y el genotipo B son
factores predictivos de seroconversión precoz.
La probabilidad de remisión espontánea es del 50
al 70% dentro de los 5 a 10 años respectivamente
del inicio de la infección. Varios estudios
demuestran que la media anual de seroconversión
está entre el 8 al 15% en niños o adultos con
transaminasas elevadas. En niños asiáticos que
en su mayoría cursan con ALT normal la
probabilidad de seroconversión es menor, siendo
del 2% para los primeros 3 años de vida y del 4
al 5% para mayores de 3 años.
La seroconversión seguida del clearence viral se acompaña
usualmente de elevaciones significativas de las
transaminasas (más de 10 veces los valores
basales). Es frecuente observar síntomas de
enfermedad aguda, con coluria e ictericia,
pudiendo llegar a la descompensación y muerte en
los estadíos cirróticos.
Si la seroconversión HBeAg-/anti HBe+ no es seguida de una
negativización del DNA HBV, su hallazgo pone de
manifiesto la aparición de una mutante en la
región precore.
Siendo el HBV un oncovirus la posibilidad de evolución al
hepatocarcinoma (HCC) es frecuente, en especial
en aquellos pacientes con alta replicación
viral. A diferencia de la infección por virus C
(HCV) el infectado por HBV puede presentar HCC
sin necesidad de estar en período cirrótico. La
coinfección con otros virus HCV y HIV aumenta
las posibilidades de evolución al HCC.
De lo arriba mencionado surge en forma evidente que la
estrategia del HBV es la de perdurar en la
célula hepática y no destruirla. El sistema
inmune es eficiente en eliminar al virus cuando
este infecta al huésped por transmisión
horizontal (95%). En cambio utilizando el HBeAg
el virus logra engañar al sistema inmune siendo
muy eficiente en la transmisión vertical al
condicionar la inmunotolerancia.
Además de la vía de contagio es la respuesta inmune del
paciente la que define la historia natural de la
infección.
En esta breve reseña se sintetizan las variables que influyen
en la infección HBV para adecuarla a cada
paciente en particular.
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